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两篇《Nature》一篇《Cell》:最新抗艾的史诗之战

2018-10-11
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自 1981 年首例艾滋病被确诊以来,全球患艾人数一路飙升。患病人数的不断增加导致各国对于艾滋病研究的投入也在逐年增加,但目前最为有效的抗艾方案仍然是使用以抗逆转录病毒疗法(ART)为基础的「鸡尾酒疗法」。通俗点讲,就是将不同的抗艾药物混合在一起以最大限度地抑制 HIV 病毒的复制。


自从科学家们认识到人体自身免疫系统对于抗艾至关重要的作用以后,他们便尝试利用自身免疫系统进行有效的抗艾治疗。9 月 26 日《Nature》、《Nature Medicine》以及 9 月 27 日《Cell》的 3 篇文章分别以不同角度阐述了最新的抗艾进展。


HIV 病毒/艾滋病从发现到如今的研究进展(来源:bing)


在了解抗艾疗法最新进展之前,我们先来了解一下艾滋病为何如此可怕。


人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus),属逆转录病毒的一种。而人体中免疫系统细胞主要包括 T 细胞和 B 细胞,T 细胞又主要分为 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞。当 HIV 通过性、血液等途径进入人体后,便会靶向 CD4+T 细胞。


如果 T 细胞消失,那就意味着整个免疫系统崩溃。HIV 病毒就像一个寄生虫一样,表面有一种名为 gp120 的分子,使病毒能够像导弹一样准确打击 CD4+T 细胞,这种打击并不是简单的摧毁,而是钻入细胞内,利用其胞内的营养复制出更多的 HIV 的病毒,以此产生链式反应。


HIV 的可怕之处就在于它对于整个免疫系统的摧毁。由于 CD4+T 细胞的减少,导致人体整个免疫系统失去了“统帅”,最终使免疫系统失去几乎所有的“战斗力”。此时,机体对于其它外来病毒、细菌以及自身产生的肿瘤细胞再也没有“打击力”,任由其在人体内肆虐,最终导致患者死于各类感染以及奇怪的肿瘤。简单点说,HIV 病毒就是“借刀杀人”,还是杀人不见血的那种。


也正是基于此,目前对艾滋病的治疗一般从两方面出发,一是提高人体自身免疫系统对 HIV 的清除,二是使用抗体清除体内的 HIV 病毒,“内外呼应”联合治疗才能有效抗艾。



其实,当 HIV 病毒进入人体之后,免疫系统会出现广泛性中和抗体(bnAbs)来阻断病毒进一步传播,但由于这些抗体的产生实在是太缓慢了,当其产生时,病毒已经发生了变异导致抗体不能再有效清除 HIV 病毒。


了解到究竟何种机制会影响到机体产生广泛性中和抗体(bnAbs)也就至关重要。来自美国杜克大学的 Todd Bradley 教授及其研究团队发现了一种全新的依赖于自然杀伤细胞(NK 细胞)的抗原呈递系统,并且发现这套系统的关键调节蛋白——一种名为 RAB11FIP5 的蛋白质。


Todd Bradley 的研究团队对 47 名能够产生广泛性中和抗体的 HIV 患者及 47 名不能产生广泛性中和抗体的 HIV 患者进行转录组差异性分析,结果发现 RAB11FIP5 的表达可以调节 NK 细胞的分布的功能。


Barton Haynes 教授表示,此次发现的 NK 细胞对于广泛性中和抗体产生的作用是先前研究从未涉及到的,这种细胞对于 HIV 急性感染时免疫系统迅速产生广泛性中和抗体至关重要。同时,他还表示,RAB11FIP5 这种蛋白的上调会导致 NK 细胞功能障碍,进而对患者免疫系统产生广泛性中和抗体造成影响。


RAB11FIP5 表达情况与 NK 细胞功能失调在 HIV 中的作用机制(来源:RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses)


因此,通过对 RAB11FIP5 蛋白表达进行调控,进而影响 NK 细胞的功能,能否对临床诱导患者机体产生广泛性中和抗体有效就成为下一阶段的研究重点。该项研究的确为当前艾滋病防治研究提供了新的思路,提示各国研究者不能仅局限于病毒、抗体和 T 细胞的研究,而是应该放眼于整个免疫系统,要令 HIV 病毒“内忧外患”还需加强多学科的交叉联合。


说完了如何从“内部”改善机体对于 HIV 病毒的“战斗力”,我们来看看另外两项从“外部”直接提供抗体的新研究。


来自 Rockefeller 大学的 Michel C. Nussenzweig 率领的研究团队,首先在 HIV 感染者的血清中筛选出两种代号为 3BNC117、10-1074 的抗体。



为何筛选抗体而不继续研究抗逆转录药物呢?原来相比抗病毒逆转录药物,抗体能够存于患者体内更长时间,同时抗逆转录药物只能抑制病毒的复制,对病毒的杀伤作用甚小,而抗体则从根源“查杀”病毒。但是,由于 HIV 病毒的变异速度十分快,这使得单独使用某一类抗体后,由于病毒变异的原因导致输入的抗体不能再靶向追杀原有的病毒。


Michel C. Nussenzweig 的研究团队将两种不同的抗体联合使用,从不同的角度查杀 HIV 病毒,既增加了机体的免疫防御等级,又能防止因病毒变异而导致抗体无效的发生。


两种抗体具有很长的半衰期(来自:Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression Pilar Mendoza1,19,)


在进行完相应的动物实验验证后,该团队转向临床实验。他们筛选了 15 名 HIV 患者,令其停止原先的抗逆转录治疗,并在随后的 6 周内,接受了 3 次 3BNC117 和 10-1074 双抗体联合治疗。最终结果显示,使用这种双抗体联合治疗能够有效控制病毒的平均时间达到 21 周,其中一些患者甚至能够延长有效期至 30 周。同时,与仅用一种抗 HIV 病毒抗体的患者相比,使用双联抗体的患者并没有出现耐药性的问题,与其他药物相比,患者也仅仅出现轻度疲劳的副作用。


这些研究结果表明,在不服用抗逆转录药的条件下,3BNC117 和 10-1074 双抗体联合治疗可维持机体对 HIV 病毒的长期抑制状态


另外,Michel C. Nussenzweig 及其同事还在 9 月 26 日的《Nature Medicine》杂志上发表了双抗体联合治疗对 HIV 毒血症患者的安全性及疗效。



HIV 毒血症患者究竟指的是那一部分人呢?当 HIV 进入人体后,不断侵蚀 CD4+T 细胞,同时免疫系统也在不断清除 HIV 病毒,使得 HIV 病毒水平在很久的一段时间内维持在低病毒水平。但当被 HIV 攻击的 CD4+T 细胞消耗的过多,清除 HIV 所需的 T 细胞“供不应求”,便会导致病毒的大量增殖,导致患者血液内载毒数量激增,进而引起毒血症。


Michel C. Nussenzweig 及其研究团队对 7 名毒血症患者进行了双抗体联合治疗,其中 4 位患者病毒水平得到了很好的控制,且维持低水平达 3 个月之久。


HIV 双抗体联合治疗逃逸分析(来源:Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals)


Michel C. Nussenzweig 在接受采访时表示,“尽管双抗体联合抗艾十分有应用前景,但由于 HIV 的突变能力很强,因此并不是所有病毒均能够被靶向清除,所以接下来的工作将是尝试不同的抗体及抗逆转录药物的组合。”


这场抗艾的“史诗之战”显然还没有结束,还需世界各国艾滋病防治领域的专家继续协同研究。但起码目前的研究成果已经提供了抗艾防治的不同角度。


还是那句话,艾滋病“预防大于治疗”。加强这方面知识了解,保护爱护自己才是最重要的举措。


-End-


参考:

1. Marina Caskey, Florian Klein,Michel C. Nussenzweig. Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals.

2. Marina Caskey, Michel C. Nussenzweig. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression

3. Persephone Borrow,Barton F. Haynes. RAB11FIP5 Expression and Altered Natural Killer Cell Function Are Associated with Induction of HIV Broadly Neutralizing Antibody Responses



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